Het simuleren van eiwitten kun je zelf met Foldit

Tijdens m’n bachelor heb ik een paar keer wat computersimulaties gedaan. Voor degenen die onbekend zijn met simulaties zal ik in het volgende voorbeeld inzichtelijk maken wat dat inhoudt. Stel je voor dat je met een keu tegen een biljartbal stoot. Als je precies weet hoe zwaar die bal is en hoe hard je stoot, kun je behoorlijk berekenen waar die bal terecht komt. Je kunt hierbij een aanname maken over hoeveel snelheid de biljartbal verliest door het rollen (rolweerstand) en hoeveel tijdens het stoten tegen de rand van de pooltafel. Dit is best lastig om te berekenen, dus wordt de berekening op een computer gedaan: een computersimulatie. Op ieder interessant punt in de tijd wordt er gekeken wat de snelheid van de bal is. Dan worden alle krachten die op de biljartbal werken (rolweerstand, inelastisch botsen) in overweging genomen en er wordt een nieuwe (kleinere) snelheid berekend. Herhaal dit totdat de snelheid van de bal nul is en teken de baan van de bal uit op grafiekpapier. Dit is je eerste, echte simulatie. Als je een beetje handig bent met Excel zou je dit ook prima zelf op de computer kunnen doen. (Als je écht handig bent met computers raad ik je C of Python aan.)

Je kan nu goed zien wanneer computersimulaties handig zijn: zou je nu een heleboel biljartballen op de tafel hebben liggen, dan is dit niet meer redelijk met Excel te doen. Mijn eerste simulatie bestond ook uit een driedimensionale doos met stuiterballen zonder zwaartekracht. Nee, dat is niet helemaal waar. Mijn eerste echte simulatie was drie jaar daarvoor. Ik simuleerde twee puntjes die elkaar (magnetisch) aantrokken, zonder wrijving, zonder zwaartekracht, in twee dimensies. In Excel.

Nu eiwitten. Eiwitten zijn de werkers van alle cellen in alle organismen. Eiwitten zijn verschrikkelijk ingewikkelde dingen. In een cel worden een reeks van aminozuren aan elkaar geregen tot een lange ketting. Die ketting wordt daarna heel specifiek gevouwen en opgepropt. Daarna worden er misschien stukjes vanaf geknipt, andere stukjes van andere kettingen aan geplakt, dán worden er misschien nog wel wat suikers aan geplakt en met een beetje geluk wordt het geheel ook nog eens in een vettige envelop ingepakt om verstuurd te worden. Als het eiwit op de plaats van bestemming is gekomen, wordt het uitgepakt om daar z’n werk te doen. De werking van het eiwit hangt af van de soorten aminozuren waaruit het eiwit opgebouwd is en hoe het eiwit gevouwen.

Structuurformule van alle 20 natuurlijke aminozuren. De aminozuren zijn in deze tabel onderverdeeld naar soort: positief geladen, negatief geladen, polair ongeladen (scheve ladingsverdeling), speciale gevallen (kan bijvoorbeeld zwavelbruggen vormen) en hydrofobe zijketen (‘water-vrezend’). Afbeelding Wikimedia Creative Commons.

Een van de grote vragen in de wetenschap is “Hoe gedraagt een eiwit zich?” Een nog grotere vraag is: “kunnen we voorspellen hoe een eiwit zich gedraagt, als we weten hoe de aminozuur-volgorde is?” En dat is waar de computersimulaties om de hoek komen kijken. Je zou je bijvoorbeeld kunnen afvragen hoe twee eiwitten zich gedragen als ze elkaar tegenkomen. Stel, ze binden zich aan elkaar (“docking“), hoe verandert de stuctuur van die eiwitten dan? Om dit wat inzichtelijker te maken, heb ik twee afbeeldingen voor jullie opgezocht uit m’n persoonlijke archief, van twee eiwitten die aan elkaar gebonden zijn. Het is een beetje lastig om een eiwit weer te geven, want atomen kun je niet zien. Daarnaast hebben de meeste eiwitten geen eigen kleur. De twee meestgebruikte manieren om een eiwit af te beelden heten “ruimtevullend” (links) en “lint” (rechts). De derde “bolletjes-en-stokjes”-weergave is niet zo heel geschikt voor eiwitten, maar wordt wel vaak voor kleinere, organische moleculen gebruikt.

Twee weergaven van twee gebonden eiwitten. Links (ruimtevullend) is het ene eiwit blauw (met het ene gebonden gedeelte paars) en het tweede eiwit bruinig (en het gebonden gedeelte rood). Rechts (lint-weergave) dezelfde twee eiwitten: de ene groen en de andere aqua. Afbeelding © Scheikundejongens

En omdat simulaties van die mooie afbeeldingen geven, heb ik hier nog een gecomputerde plaatjes van een eiwit waar alle drie de soorten weergaven gebruikt zijn voor één en hetzelfde eiwit. Door sommige delen op andere manieren weer te geven — bijvoorbeeld van het bindende gedeelte bolletjes-en-stokjes te gebruiken, en niet-bindende delen lint-weergave — kan een getraind oog enorm veel leren van deze afbeelding.

Een schematische afbeelding van een eiwit waarin alle soorten weergaven gebruikt zijn: lint, ruimtevullend en bal-en-stok. Hier zijn de balletjes van de stokjes weggelaten, maar je zou de aminozuren kunnen herkennen. Afbeelding © Scheikundejongens

Zo. Nu weten we een beetje over simulaties en over eiwitten. Helaas gaat het leven van een wetenschapper niet over rozen. Het simuleren van eiwitten is helemaal niet eenvoudig. Sterker nog, het is een drama: eiwitten in water bewegen de hele tijd. Als er een beetje zout of zuur bij komt, beweegt hij weer anders. En als hij in het ene gedeelte van een cel zit, is hij anders gevouwen dan in een ander gedeelte van een cel. Ook zijn eiwitten veel te groot om “exact” te berekenen hoe ze gevouwen zijn (kwantummechanisch), laat staan dat te berekenen is hoe ze reageren op andere eiwitten.

Wetenschappers zijn al decennia op zoek naar oplossingen voor dat probleem. De eenvoudigste manier is snellere computers kopen. Maar zelfs de grootste en snelste computers op deze aarde zijn nog niet goed genoeg om kleine eiwitten door te rekenen. Wetenschappers moeten wat ze al weten over eiwit-interactie in de simulatie meegeven. In plaats van te berekenen hoe de atomen zich gedragen waaruit het eiwit bestaat, wordt gekeken hoe de aminozuren zich gedragen. De atomen waar de aminozuren uit bestaan, zitten dan vast. Een nog grotere vereenvoudiging is om een aantal aminozuren die achter elkaar zitten, als star te beschouwen. Als een bepaalde reeks aminozuren in een slinger zitten, en die slinger komt voor in een heleboel verschillende eiwitten, dan is het interessant om eens te onderzoeken of die slinger altijd eenzelfde soort functie heeft. Misschien grijpt die slinger wel altijd aan een celwand, of hij houdt water uit de buurt van de bindingsplaats. Of als er een reeks aminozuren een hol buisje vormt, vervoert  het eiwit daar misschien wel iets door. Het is allemaal mogelijk.

Samengevat: eiwitten zijn grote, opgepropte slingers van aminozuren. Om te simuleren hoe eiwitten zich gedragen, wordt bekeken hoe ieder aminozuur zich gedraagt. Aminozuren kunnen ten opzichte van elkaar een beetje bewegen en draaien, maar niet veel. Naast dat twee aminozuren niet op dezelfde plek kunnen zijn, voelen ze elkaar op nog meer manieren. Het is belangrijk om te weten dat er in de natuur 20 verschillende aminozuren zijn. Sommigen zijn een beetje positief of negatief geladen, dus die trekken elkaar aan of stoten elkaar af, net als magneten. Andere aminozuren zijn een klein beetje geladen en kunnen waterstofbruggen met elkaar maken. Eentje bevat een zwavelatoom en kan zwavelbruggen maken. Tot slot zijn een paar aminozuren graag in de buurt van water en anderen niet. Eiwitten zitten meestal in een waterige omgeving (in een cel of in bloed), dus die water-hatende (hydrofoob) aminozuren zullen naar binnen richten en de water-minnende (hydrofiel) aminozuren zullen juist aan de buitenkant van het eiwit zitten.

Zo, nu weten hebben we genoeg voorkennis om perfect te kunnen begrijpen waar Foldit over gaat. Want waar gaat dit verhaal nou heen? Keiharde wetenschap. Sterker nog: zelf keiharde wetenschap beoefenen. Al die computers die de hele tijd eiwitstructuren proberen te berekenen zijn niet zo handig. Ze kosten veel geld, abstracte regels voor het vouwen van eiwitten zijn ingewikkeld en mensen hebben een extreem ontwikkeld ruimtelijk inzicht. Het is een beetje zoals de spellingscontroller op je computer: je tekstverwerker kan je wél vertellen dat “werdt” altijd fout is, maar hij ziet slecht in wanneer een woordkeuze beter kan. Mensen kunnen dat wel.

Foldit is een computerspel waarbij de speler een eiwit zo goed mogelijk moet vouwen. Het spel is gebaseerd op Rosetta@home. De computer berekent hoe goed een vouwing is en geeft aan elke structuur een score mee. Die score is omgekeerd evenredig met de energie van het eiwit. Als je dat een beetje ingewikkelde manier van denken vindt, moet je bedenken dat een hogere score, een betere eiwitvouwing inhoudt. Foldit begint met een serie eenvoudige eiwitten die je laten oefenen met de opbouw van het spel. Eerst krijg je te zien hoe je een eiwit draait, dan mag je hem zelf heen en weer trekken. Je moet erop letten dat een eiwit hydrofobe gedeeltes heeft die liever binnenin zitten, in plaats van naar buiten gekeerd. Later kun je met denkbeeldige elastiekjes bepaalde gedeeltes van eiwitten naar elkaar toe trekken. Al die handelingen zorgen ervoor dat de beste kwaliteiten van de computer samengevoegd worden met de beste kwaliteiten van de gamer. Rekenkracht en inzicht. De perfecte samenwerking.

Maar wacht, er is meer! Ook de gamer zal een heleboel handelingen moeten herhalen. Aan het begin van elke nieuwe eiwit-uitdaging, zal de speler een aantal dezelfde dingen doen: eerst een wiggle, dan een shake (of misschien andersom). Dat zijn dingen die de computer ook best zonder de hulp van de gamer kan doen. Om die standaard-handelingen te automatiseren is er een kookboek-functie in het spel geïmplementeerd, genaamd cookbook. Er kan gekozen worden uit een lange lijst handelingen die in een bepaalde volgorde, automatisch uitgevoerd kunnen worden. Eerst selecteren, een shake en dan een wiggle kan geautomatiseerd worden door: select_all() do_shake() do_global_wiggle(). Er schijnt ook een knoppen-gebaseerd GUI-alternatief voor het scripten te zijn, maar daar heb ik nog niet naar gekeken.

Zo’n succesverhaal is niet compleet zonder een aantal succesvolle publicaties in vooraanstaande tijdschriften: Nature, PNAS, Nature Structural and Molecular Biology en Nature Biotechnology zijn maar een paar voorbeelden. Absoluut geen misselijke score.

Foldit is beschikbaar voor Windows, Mac OS X en Linux (link). Het spel is gratis voor iedereen, er zit een duidelijk wedstrijdelement in, maar het is ook prima in single-player mode te spelen. Er zijn nog enorm veel structuren van eiwitten onbekend, dus er is genoeg te doen. Ik stel voor dat jullie je kerstvakantie lekker vullen met hardcore simulaties van eiwitten en de wetenschap een handje helpen.

Meer informatie:

Feynman over de schoonheid van de natuur

Als wetenschapper moet ik me helaas nog wel eens verdedigen. Dat kan ik niet zo goed. De grote wetenschapper Richard Feynman wel. Hij is een begaafd spreker en ik zou graag net zo goed leren oreren als hij. In onderstaand filmpje is door de Canadees Reid Gower muziek onder een van zijn interviews gezet. De introductie heb ik voor de liefhebber vertaald. Enjoy.

Een vriend van mij is een kunstenaar. Soms neemt hij een standpunt in waar ik het niet mee eens ben. Hij houdt een bloem omhoog en zegt “moet je eens kijken hoe mooi deze bloem is.” Ik ben het natuurlijk met hem eens. “Ik als een artiest kan zien hoe mooi zij is, maar jij als wetenschapper, jij haalt hem uit elkaar en het wordt een saai ding.” Ik denk dan dat hij een beetje raar is. Ten eerste is de schoonheid die hij ziet ook toegankelijk voor andere mensen, waaronder ik. Ondanks dat ik niet zo’n geraffineerde kijk op schoonheid heb als hij, kan ik zeker wel de schoonheid van een bloem waarderen. Tegelijkertijd zie ik veel meer van de bloem dan hij. Ik kan me de cellen voorstellen; de complexe activiteiten daarin. Dat is ook schoonheid.

(…)

Al die extra schoonheid. Ik snap niet hoe [die manier van kijken naar de wereld] het minder mooi maakt. Het voegt alleen maar schoonheid toe.

(…)

Het originele interview, “The pleasure of finding things out” uit 1981, kun je hier terugluisteren.

Via nrc.next blog

Breaking Bad bij de VPRO

Ik ben al tijden enorm fan van de serie Breaking Bad, waar ik vorig jaar ook al wat over schreef. De serie gaat over een scheikundeleraar, Walter White, bij wie terminale longkanker wordt vastgesteld. Er zijn wel wat behandelingen mogelijk die Walter langer kunnen laten leven, maar die zijn peperduur en worden niet vergoed door de verzekering. Ook wil Walter dat zijn familie niet in financiële problemen komt als hij er straks niet meer is. Om aan geld te komen, besluit Walter met een oud leerling methamfetamine (ook wel bekend als crystal meth) te gaan maken en verkopen. Dat leidt natuurlijk tot alleen maar meer ellende. Tip van de Scheikundejongens: niet doen dus.

Voor iedereen die deze serie graag ook wil zien, is er goed nieuws: de serie komt nu ook in Nederland op de televisie, want de VPRO gaat hem uitzenden. Van maandag 2 januari tot 9 januari wordt dagelijks een aflevering van seizoen 1 uitgezonden, om 23.15 uur op Nederland 3. Daarna, vanaf 15 januari, wordt elke zondag een aflevering van seizoen 2 uitgezonden op dezelfde tijd en zender. Kijken dus!

Chemistry cat is onze LOLcat

Ach ja, dat goeie ouwe Internet. Het verpest je werkethos, al sinds 1969.

Mijn klaagzang over een chronisch tekort aan scheikundegrapjes wordt kortstondig onderbroken door Chemistry Cat. Een mysterieuze kat; vermoedelijk van Russische oorsprong. Vergeet de benzeengrappen en de bijbehorende seksgrappjes. Vergeet Chuck Norris. Vergeet zelfs de Chemische Een April-grappen. Hier is Chemistry Cat.

Meer informatie over de oorsprong van Chemistry Cat op KnowYourMeme.

Welkom flerovium en livermorium!

Het gaat hard met de uitbreiding van het Periodiek Systeem der Elementen. Twee jaar terug berichtten we nog dat element 112, copernicium (Cn), officieel werd erkend. Even later waren daar de berichten die het bestaan van het nog naamloze element 114 bevestigden. Dit jaar werden zowel element 114 als 116 officieel erkend door de IUPAC. Bij erkenning door de IUPAC, hoort ook het geven van een naam aan de elementen.

Beide elementen zijn ontdekt door een samenwerking tussen een Russisch en een Amerikaans onderzoeksinstituut, namelijk het Joint Institute for Nuclear Research in Dubna en het Lawrence Livermore National Laboratory in Californië. De namen die nu zijn voorgesteld door de ontdekkers zijn flerovium (Fl) voor element 114 en livermorium (Lv) voor element 116. Flerovium is vernoemd naar de oprichter van het Russische onderzoeksinstituut (Georgi Flerov), terwijl livermorium is vernoemd naar de oprichter van het Amerikaanse instituut (Lawrence Livermore).

Bekijk in onderstaand filmpje het commentaar van Professor Poliakoff op de naamgeving van de twee elementen.

De naamgeving van de twee elementen is nog niet definitief. De komende vijf maanden mag iedereen zijn commentaar indienen bij de IUPAC, waarna de IUPAC de namen nog kan aanpassen. Bij de naamgeving van Copernicium werd er bijvoorbeeld een kleine wijziging doorgevoerd: het voorgestelde symbool was Cp, maar om verwarring te voorkomen, is het uiteindelijk Cn geworden. Bij flerovium en livermorium lijkt de kans op grote wijzingen klein, maar wacht voor de zekerheid dus even met het bestellen van een nieuw periodiek systeem.