Viagra Kopen Online Zonder Recept

Medicijnnaam: Viagra / Sildenafil
Dosering: 50–200 mg
Verpakking: 30 tot 360 tabletten
Betaalmethode: VISA, MASTERCARD, Draad
Verzending: EU-EU
Online bestellen: Nu Kopen

Recente inzichten in het mechanisme van erectie hebben geleid tot de ontwikkeling van het geneesmiddel Viagra — een nieuw oraal werkend middel voor de behandeling van erectiestoornissen. Viagra is een nieuw chemisch verbinding en een krachtige remmer van fosfodiësterase type 5 (PDE5), specifiek voor cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP). Tijdens een natuurlijke erectie komt stikstofoxide (NO) vrij, wat de synthese van cGMP activeert; dit ontspant de corpora cavernosa — een cruciaal onderdeel van het erectieproces. PDE5 aanwezig in het corpus cavernosum breekt cGMP af; Viagra voorkomt deze afbraak en versterkt daardoor de geïnduceerde erecti respon­s.

Overzicht Module III dossier: chemische en farmaceutische aspecten
Viagra wordt aangeboden als blauwe, filmdrager-gecoate, afgerond diamanten tabletjes met een equivalent van respectievelijk 25 mg, 50 mg en 100 mg Viagra. Andere bestanddelen van het tablet-kerno zijn microkristallijne cellulose en calciumwaterstoffosfaat (anhydraat) als vulstoffen; croscarmellosa natrium als desintegratiemiddel; magnesiumstearaat als glijmiddel. Een tweefasige tablet-coating maakt gebruik van een aqueuze suspensie van Opadry Blue (hypromellose, lactose, triacetin, titaniumdioxide en indigo carmine aluminium-lake) gevolgd door een beschermende transparante laag Opadry Clear (hypromellose en triacetin). Er werden twee typen standaard primaire verpakkingsmaterialen voorgesteld: PVC/PE/ACLAR-Aluminium blister (1 of 4 tabletten per blister; dozen met 1, 4, 8 of 12 tabletten) en een witte ondoorzichtige fles van HDPE (4, 8 of 12 tabletten) met kinderbeveiliging en externe polypropyleen-interne polyethyleen afsluiting. De aanvrager besliste uiteindelijk uitsluitend blisterverpakkingen op de markt te brengen en trok de flespresentaties terug (27 mei 1998).

Actieve stof
Viagra-citraat is een wit tot lichtgeel kristallijn poeder waarvan de oplosbaarheid afhankelijk is van de pH-waarde. In vaste staat is Viagra zonder recept zeer stabiel, zoals aangetoond door gedwongen degradatiestudies: stabiel bij 90 °C in inert atmosferische omstandigheden; significante degradatie treedt slechts op onder sterk oxiderende omstandigheden; enige degradatie ook onder sterke lichtblootstelling. Viagra is een achiraal molecuul; de chemische structuur is adequaat bevestigd door elementanalyse, IR, NMR, massaspectrometrie en röntgenkristallografie. Andere fysisch-chemische gegevens zoals potentiometrische titratie, UV-absorptiespectra, dissociatieconstanten, thermische studies, hygroscopiciteit en oplosbaarheidsstudies leveren aanvullende ondersteunende bewijzen voor de structuur. De synthese van Viagra verloopt in drie stappen, met zuiveringen na elke stap. Het eindproduct wordt gescheiden, gewassen, gedroogd en vervolgens gezeefd of gemalen om aan de deeltjesgrootte-specificatie te voldoen. Strikte specificaties zijn vastgesteld voor beginmaterialen en tussenproducten; uitgebreide validatie en chromatogrammen bevestigen de kwaliteit ervan. De specificaties voor oplosmiddelen en reagentia zijn ook als bevredigend beschouwd. De bepaling van Viagra-citraat en gespecificeerde onzuiverheden gebeurt via HPLC. Het niveau van het oplosmiddel, gebruikt tijdens zuivering en kristallisatie, wordt gedetecteerd met GC-methode binnen een aanvaardbare limiet. De voorgestelde limieten voor onzuiverheden in de specificatie van de actieve stof zijn gerechtvaardigd op basis van toxicologische studies en partijanalyse laat geschikte uniformiteit zien. Over het geheel is de actieve stof goed gespecificeerd en gekarakteriseerd. Alle analytische methoden zijn adequaat gevalideerd. Testen van de actieve stof in vaste vorm en in oplossing onder versnelde condities tonen aan dat Viagra stabiel is. Stab­ili­teitsstudies tot 1 jaar tonen geen significante verschillen in uiterlijk en geen vorming van degradatieproducten, wat het voorgestelde her-test-periode van 2 jaar ondersteunt voor de actieve stof in dubbele polyethyleen zakken in een vezeltrommel.

Gereed product
Verschillende formuleringen werden ontwikkeld en gebruikt in vroege klinische studies (capsule, plain witte tablet, plain blauwe filmdrager-tablet). Omdat de blauwe coating onvoldoende robuust bleek voor massaproductie en transport, werd een transparante overcoating toegevoegd aan de commerciële tablet. Bio-equivalentie tussen de verschillende formuleringen is aangetoond in vivo bij mensen. Vergelijking van de oplossingsprofielen van de formulering met en zonder transparante overcoating toont vergelijkbare profielen in verschillende media. De productie van de tabletten gebeurt met conventionele tabletformulering, conventionele farmaceutische apparatuur en processen (roller compaction, compressie en film-coating) uitgebreid beschreven. Compatibiliteitsstudies toonden dat Viagra kopen online stabiel was met alle hulpstoffen behalve magnesiumstearaat, dat degradatie veroorzaakte in binaire mengsels onder stresscondities. Echter, verdere stabiliteitsstudies toonden geen degradatie en magnesiumstearaat werd vervolgens gekozen als glijmiddel. Het productie-proces bestaat uit mengen, zeven, smeren, roller compaction en compressie. De tabletkernen worden eerst voorzien van een blauwe Opadry-coating, daarna een transparante overcoat. Adequate in-process controles zijn voorzien om tabletkwaliteit te garanderen. Voor compressie worden de potentie en uniformiteit van de gesmeerde mengeling bepaald via specifieke HPLC-assay. De hulpstoffen, inclusief de coatingcomponenten (met uitzondering van triacetin en indigo carmine aluminium lake) voldoen aan de Ph. Eur.; triacetin en indigo carmine aluminium lake zijn gespecificeerd volgens USP en Ph. Fr. Partijen zijn geproduceerd tot 100 % industriële schaal (360 kg). Partijen van verschillende locaties waren homogeen in kenmerken. Verder tonen analytische resultaten van het mengsel en de tabletten zonder (17 partijen) of met transparante overcoating (5 partijen), geproduceerd op verschillende sites, dat de technologie succesvol is overgedragen naar de commerciële productiefaciliteit. Het productieproces is identiek robuust voor de drie geteste locaties en adequaat gevalideerd voor de commerciële formulering op de beoogde schaal.

Productspecificatie
Controletests op het eindproduct maken gebruik van adequaat gevalideerde methoden, inclusief eisen voor uiterlijk, visuele identificatie, identificatie en kwantitatieve bepaling van de actieve stof, bepaling van degradatieproducten, uniformiteit van massa, watergehalte en dissolutie-test. De specificatie-limiet voor totale degradatieproducten (houdbaarheid) is maximaal 0,2 %. De microbiologische kwaliteit wordt gecontroleerd volgens Ph. Eur., maar voorgesteld als niet-routine-methode. Daarom dient de microbiologische kwaliteit van het product gecontroleerd te worden aan het einde van de her-testperiode. Resultaten van partijanalyse toonden dat alle partijen voldeden aan de specificaties voor vrijgave en demonstreren passende consistentie tussen partijen.

Stabiliteit
Voor het eindproduct, opgeslagen in de voorgestelde verpakkingsmaterialen, zijn lange termijn stabiliteitsstudies onder verschillende temperaturen en omstandigheden uitgevoerd (25 °C/60 % RH, 30 °C/60 % RH, 40 °C/75 % RH) op partijen met verschillende coatings: tot 9 maanden (Brooklyn, transparante coating), tot 6 maanden (Amboise, transparante coating) en tot 12 maanden (zonder transparante coating). Op basis van de resultaten werd een houdbaarheid van 2 jaar als acceptabel beschouwd bij opslag onder 30 °C. Kortom: Viagra-filmdrager-tabletten van 25 mg, 50 mg en 100 mg zijn conventioneel geformuleerd en vervaardigd met standaard farmaceutische technologie. Het chemisch-farmaceutische dossier is goed gedocumenteerd en garandeert de kwaliteit van het actieve bestanddeel en het eindproduct wat betreft uniforme werkzaamheid en veiligheid. De vastgestelde specificaties zijn geschikt. De onderneming werd echter verzocht binnen de afgesproken termijn partijanalysegegevens van productie op industriële schaal en aanvullende ondersteunende stabiliteitsgegevens te leveren om de 2 jaar houdbaarheid te bevestigen. De verstrekte gegevens onderbouwen de stabiliteit van het eindproduct tot maximaal 5 jaar.

100mg 20 pillen

€43.41 €45.58

  • 100mg 30 + 4 pillen€58.01 €60.91
  • 100mg 60 + 4 pillen€91.77 €96.36
  • 100mg 90 + 6 pillen€122.88 €129.02

3. Overzicht van Module IV van het dossier: toxico-farmacologische aspecten

Farmacodynamiek

Viagra remt selectief PDE5 (cGMP-specifiek) in de corpora cavernosa en beïnvloedt cAMP niet. Bij seksuele stimulatie komt stikstofoxide (NO) vrij, wat cGMP in de gladde spier van de corpora cavernosa verhoogt en zo de vasculaire gebeurtenissen richting erectie initieert. Omdat PDE5 cGMP afbreekt, voorkomt Viagra via PDE5-remming deze afbraak en versterkt de fysiologische erectiele respons. PDE-remmers stimuleren de aanmaak van cyclische nucleotiden niet; een stijging van cGMP treedt alleen op na fysiologische activatie van guanylaatcyclase.

Er zijn >70 farmacodynamische studies (in vitro/in vivo) uitgevoerd die de selectiviteit en potentie van Viagra online en haar belangrijkste circulerende metaboliet bij dieren aantonen.

De farmacodynamische evaluatie bevestigt het functionele effect in de doelweefsels (via PDE5-remming) en onderzoekt ook effecten in andere weefsels, waaronder bloedplaatjes, gladde spieren en retina (PDE6).

In vitro bleek Viagra veel selectiever voor PDE5 dan voor andere fosfodiësterasen: ~10× boven PDE6; ~80× boven PDE1 bij maximale aanbevolen doses; >700× boven PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 en 11; >4000× boven PDE3 (relevant i.v.m. cardiale contractiliteit).

Radioligand-binding liet een lage affiniteit zien voor α1/α2/β-adrenerge, dopaminerge (D1/D2), histaminerge (H1), 5-HT1/5-HT2, muscarine en opioïde receptoren, evenals voor bindingsplaatsen van dihydropyridinen, verapamil, diltiazem en benzodiazepinen.

Effecten op corpora cavernosa. In met fenylefrine voorgespannen stripjes van konijn en mens versterkte Viagra de relaxatie door elektrische veldstimulatie (EFS). Inhibitie door NO-synthaseremmers (en bij konijn tevens door methyleenblauw en L-N-nitroarginine) bevestigde de betrokkenheid van de NO/cGMP-route. Bij konijn potentieerde Viagra de relaxatie door SNP (NO-donor) en de endotheeldependente respons op methacholine. In humane preparaten zonder EFS had Viagra geen direct relaxerend effect.

Bij geïnduceerde erectie in geanestheseerde honden verhoogde Viagra de stijging van intracavernosale druk bij stimulatie van de bekkenzenuw; L-N-nitroarginine verlaagde de druk dosisafhankelijk, wat wijst op versterking van de NO-gemedieerde respons.

Bloedplaatjes. Op zichzelf veranderde Viagra de aggregatie niet, maar—conform PDE5-remming—potentieerde zij de anti- en dezaggregatoire effecten van SNP (in vitro en ex vivo). Er was een trend naar langere bloedingstijd bij rat (↑60%, niet significant; 0,3 mg/kg i.v.) en een significante verlenging bij konijn (↑129% bij 1 mg/kg i.v.), overeenkomend met ~18,5–25× en 61,7–83,6× de effectieve dosis op intracavernosale druk bij hond.

Hemodynamiek. In meerdere diersoorten vertoonde Viagra vasodilatatie; bij hoge doses trad bloeddrukdaling op met indirecte tachycardie. Dit komt overeen met flush en hoofdpijn in klinische studies. Tot 25× de ‘cavernosum-actieve’ plasmaconcentraties werden systemische hemodynamische veranderingen niet consistent of dosisafhankelijk waargenomen.

Glad spierweefsel van het GI-kanaal. Omdat PDE5 en PDE1 daar tot expressie komen, zijn effecten van remming onderzocht. In diverse in-vitro modellen verlaagden hoge concentraties Viagra de contractiliteit, wat mogelijk de maaglediging remt. Klinische gegevens laten echter geen significante toename van oesofagitis zien versus placebo; relevante GI-bijwerkingen worden, gezien het intermitterende gebruik, niet verwacht.

Retina. Viagra remt PDE6 in de retina. Na lichtabsorptie activeert rhodopsine via transducine PDE6, waardoor cGMP daalt en fotoreceptoren hyperpolariseren. Bij hond beïnvloedde Viagra de respons van geïsoleerde retina op blauw licht (in vitro) en veranderde het ERG (in vivo) bij plasmaconcentraties ~25× hoger dan voor cavernosale activiteit.

Overige PD-bevindingen. Bij muis, rat en kat veroorzaakten hoge doses kortdurende dalingen van arteriële en linkerventrikelsystolische druk met (reflex) stijging van de hartfrequentie; er was geen direct effect op cardiale geleiding.
In geïsoleerde GI-spier reduceerden hoge concentraties de contractiliteit (waarschijnlijk via NO-potentiatie). Bij rat (tot 10 mg/kg p.o.) geen effect op propulsie of zuursecretie; bij muis vertraagde intestinaal transport duidelijk vanaf 10 mg/kg (eenmalig en herhaald), met toename van de totale lengte van de dunne darm; bij rat traden vergelijkbare effecten op bij ~10× hogere doses.

Metaboliet van Viagra. De belangrijkste circulerende metaboliet is een iets zwakkere PDE5-remmer met een vergelijkbaar selectiviteitsprofiel. Bij geanestheseerde ratten en honden gaf de metaboliet een dosisafhankelijke, voorbijgaande daling van de gemiddelde arteriële druk en een stijging van de hartfrequentie — overeenkomstig het moedermolecuul.

Farmacokinetiek

Het PK-profiel is onderzocht bij muis, rat, konijn en hond. Orale absorptie is snel (T_max ≤ 3 uur). Systemische beschikbaarheid wordt beperkt door presystemisch levermetabolisme, in lijn met de klaring per soort: hoger bij hond (54%) en vrouwelijke rat (44%), lager bij mannelijke rat (15%) en muis (17%). Bij rat is een sekse-afhankelijk verschil in klaring/beschikbaarheid aanwezig. Bij de mens is de orale biologische beschikbaarheid ~40%.

Het verdelingsvolume is vergelijkbaar bij knaagdieren en mens, maar hoger bij hond (waarschijnlijk door lagere eiwitbinding). Bij rat is de weefseldistributie van radioactiviteit passend voor een lipofiele zwakke base: al na 0,1 uur hogere weefselniveaus dan in bloed. Na 24 uur bleef radioactiviteit vooral in retina, substantia nigra en gepigmenteerde huid — duidend op affiniteit van Viagra en/of metabolieten voor melanine.

Viagra kopen zonder recept wordt in alle soorten uitgebreid gemetaboliseerd; de profielen lijken op die bij de mens, zonder specifieke ‘menselijke’ metabolieten. Er zijn vijf hoofdwegen van oxidatief metabolisme; het grootste deel van de dosis wordt binnen 48 uur met de feces uitgescheiden. Des-methylatie op de N-methylpiperazinegroep vormt UK-103,320 (primaire metaboliet), gevonden in plasma en excreta bij alle soorten. Bij mannelijke ratten overheerst UK-103,320 (snelle biotransformatie), bij vrouwelijke ratten vooral het moedermolecuul. De hond heeft de langste eliminatiehalfwaardetijd (5,2 u), dicht bij die van de mens (~4 u). De fecale route domineert in alle soorten (73–88% van de dosis); urine 6–15%.

Toxicokinetiek toont veiligheidsmarges (AUC van ongebonden Viagra) van ~40× (rat) en ~28× (hond) ten opzichte van de humane blootstelling.

Toxicologie

Acute toxiciteit (oraal, knaagdieren).
Letaliteit bij ratten bij 500–1000 mg/kg en bij muizen bij 1000 mg/kg. Voorafgaande signalen: halfgesloten ogen, gebogen houding, tremor en depressie.

Herhaalde dosering (oraal).
Muis tot 3 mnd, rat tot 6 mnd, hond tot 12 mnd. Limiterend: incidentele sterfte bij ratten (200 mg/kg) en gastro-intolerantie bij honden (80 mg/kg). Geen aanwijzingen voor langdurige retinale toxiciteit. Bij ratten overheersten adaptieve leververanderingen (met folliculaire hypertrofie van de schildklier). Bij honden nam de hartfrequentie matig toe zonder consistente bloeddrukdaling. In een chronische hondenstudie werd 50 mg/kg geassocieerd met idiopathische juveniele arteritis; beschouwd als stress-geïnduceerde manifestatie van latente aandoening, niet als directe toxiciteit. NOAEL: rat 60 mg/kg, hond 15 mg/kg.

Reproductietoxiciteit.
Bij rat en konijn geen ongunstige effecten op vruchtbaarheid; geen teratogeen potentieel.

Genotoxiciteit.
Geen mutagene of clastogene activiteit in vitro of in vivo.

Carcinogeniteit.
Geen carcinogeen effect bij muis en rat. Bij muizen werd mortaliteit vaak voorafgegaan door gastro-intestinale dilatatie; tumorenprofiel bleef onveranderd. Bij ratten nam de incidentie van proliferatieve schildklierveranderingen (folliculaire hyperplasie) bij hoge doses toe zonder stijging van carcinomen. Dit wordt verklaard door enzyminductie door Viagra met versneld schildklierhormoon-turnover en aanhoudende TSH-stimulatie; bij afwezige leverhypertrofie предполагается laag-gradige, chronische werking.

Overig.
Geen arteriële irritatie of antigeniciteit. Milieurisico niet beoordeeld; relevante effecten niet verwacht.

Samenvatting prekliniek.
Viagra is een krachtige, selectieve PDE5-remmer; via ontspanning van glad spierweefsel verhoogt het tijdens stimulatie de intracavernosale druk. Verwachte bijwerkingen (gezichtsflush, hoofdpijn, visuele effecten) treden overwegend op bij doses/concentraties ruim boven het voor de werking benodigde bereik. PK/TK zijn adequaat onderzocht; tolerantie op relevante doseringen is goed. Voor Viagra en de hoofdmetaboliet (UK-103,320) tonen TK-data ruime veiligheidsmarges t.o.v. humane blootstelling. Geen bijzondere risico’s voor de mens in de prekliniek (verwerkt in de SmPC).

4. Overzicht van Module 5: klinische aspecten

Programma.
31 fase II/III-studies (4 kern + ondersteunende) voor werkzaamheid/veiligheid bij ED; daarnaast 39 fase I-studies (veiligheid/tolerantie, PD en PK). Uitgevoerd conform GCP.

Humane farmacologie

Bij seksuele stimulatie leidt NO-vrijgifte tot verhoging van cGMP in de corpora cavernosa, arteriële vulling, veno-occlusie en daarmee een natuurlijke erectie. PDE5 in de corpora cavernosa breekt cGMP af. Viagra remt PDE met hoge selectiviteit en potentie voor PDE5. In vitro: ~10× selectiever boven PDE6, ~80× boven PDE1 (bij maximale aanbevolen doses), >700× boven PDE2/3/4/7/8/9/10/11 en >4000× boven PDE3 (relevant voor cardiale contractiliteit).

Farmacodynamiek (klinisch)

  • Biomarkers. Enkelvoudige orale doses >30 mg gingen gepaard met hogere plasmacGMP.
  • Plethysmografie. Bij ED-patiënten (brede etiologie) op 10/25/50/100 mg met visuele/tactiele stimulatie nam het aandeel responders toe, maar zonder duidelijke dosis-respons. Enige ‘time-to-onset’-studie: mediaan 27 min na 50 mg versus 50 min met placebo. Totальная duur van de erectiele respons bij visuele stimulatie was op alle doses groter dan placebo; breed bereik: ~22 min bij 0–100 ng/ml Viagra en >30 min bij >100 ng/ml. Geen correlatie tussen onset/duratie en plasmaconcentraties van Viagra online of UK-103,320.
  • Visus (PDE6). Op 100 mg nam de foutscore in kleurdiscriminatie (Farnsworth-Munsell 100 Hue) toe op 1–2 uur; verder geen specifieke visuele effecten op therapeutische doses, что согласуется met hogere drempel voor PDE6. Bij 200 mg vaker visus-, GI- en cardiovasculaire bijwerkingen.
  • Hemodynamiek. Na 100 mg: gemiddelde maximale dalingen van SBD/DBD 8,4/5,5 mmHg; na 50 mg: 7,7/4,5 mmHg; zonder effect op hartfrequentie/orthostase; herstel richting baseline tegen 4 uur. Veneuze-occlusie-plethysmografie: matige veno- en arteriodilatatie zonder klinisch relevante verandering in cardiac index. Geen eigen anti-aggregatoir effect op standaarddoseringen; ex vivo geen verlenging van bloedingstijd.
  • Sperma. Geen effect op motiliteit, morfologie of vitaliteit op 1,5 en 4 uur na 100 mg.
  • Specifieke PD-studies GI/CNS. Niet uitgevoerd.

Farmacokinetiek (klinisch)

  • Absorptie. Snel; C_max rond 0,5–2 uur. Absolute BA ~40% (first-pass). Voedsel vertraagt absorptie: T_max +≈60 min, C_max −≈29%.
  • Distributie. ~96% eiwitbinding; beperkt verdringingspotentieel dankzij groot V_d (~100 l i.v.). Partitie in erytrocyten aangetoond; in ejaculaat <0,0002% van de dosis.
  • Dosislineariteit. AUC en C_max nemen proportioneel toe (i.v. 20–80 mg; oraal 25–100 mg); T_max onveranderd bij hogere doses.

Metabolisme en uitscheiding

Viagra wordt uitgebreid gemetaboliseerd door hepatische microsomen via CYP3A4 (hoofdweg) en CYP2C9 (nevenweg). In plasma zijn vier metabolieten aangetoond: N-desmethyl (UK-103,320), UK-150,564 (verlies van een twee-koolstoffragment uit de piperazine-ring), een alifatisch gehydroxyleerde metaboliet en een niet-geïdentificeerde metaboliet. UK-103,320 en UK-150,564 behouden vergelijkbare selectiviteit maar zijn minder potent dan het moedermolecuul (≈50% en ≈10%); hun plasmaconcentraties bedragen ≈20–40% van die van Viagra, waardoor een grote bijdrage aan het klinische effect onwaarschijnlijk is.

Klaring is overwegend niet-renaal: ~41 l/uur (vergelijkbaar met hepatische plasmastroom); terminale T½ ≈ 4 uur; bij eenmaal-daagse toediening wordt geen accumulatie verwacht. Uitscheiding verloopt hoofdzakelijk via de gal (≈75–80% van de radioactiviteit in feces).

Interacties

Omdat CYP3A4 de hoofdrol speelt, verlagen CYP3A4-remmers de klaring van Viagra. Populatie-PK liet een afname van klaring zien met ketoconazol, erytromycine en cimetidine. Cimetidine 800 mg verhoogde de plasmaconcentraties van Viagra 50 mg met ~56%. Erytromycine (500 mg b.i.d., 5 dagen) verhoogde de systemische blootstelling na 100 mg met ~182%, zonder hemodynamische veranderingen en zonder hogere totale NGR-frequentie versus placebo. Aanbevolen startdosis bij combinatie met CYP3A4-remmers: 25 mg.

Saquinavir (1200 mg t.i.d., steady state) + Viagra 100 mg: C_max ↑ ~140%, AUC ↑ ~210%; geen effect van Viagra op PK van saquinavir. Sterkere CYP3A4-remmers (ketoconazol/itraconazol) zullen naar verwachting meer effect hebben; start met 25 mg.

Ritonavir (500 mg b.i.d., krachtige P450-remmer) + Viagra 100 mg: C_max ↑ ~4×, AUC ↑ ~11×; na 24 uur ~200 ng/ml versus ~5 ng/ml bij monodosis. PK van ritonavir bleef onveranderd. Co-toediening met ritonavir wordt ontraden; maximaal 25 mg in 48 uur indien onvermijdelijk.

Viagra is een zwakke remmer van CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 en 3A4; bij verwachte plasmaconcentraties (<1 μM) zijn isoenzym-gemedieerde interacties onwaarschijnlijk (ook niet door UK-103,320). Geen PK-interactie met tolbutamide (250 mg) en geen effect op de dynamiek van warfarine (40 mg) bij combinatie met Viagra 50 mg. Geen significante interacties met acetylsalicylzuur (100/150 mg), antacidum (Mg(OH)₂/Al(OH)₃) en alcohol (gemiddelde maximale bloedspiegel ~80 mg/dl).

Er zijn geen gegevens voor niet-specifieke PDE-remmers (theofylline, dipyridamol); in vitro-studies zijn voorzien. Ex-vivo op humane bloedplaatjes potentieerde Viagra het anti-aggregatoire effect van natriumnitroprusside; bloedingstijd bij gezonde vrijwilligers veranderde niet significant. Bij patiënten met bloedingsstoornissen of actieve ulcus: alleen na zorgvuldige baten-risico-afweging.

Geaggregeerde bijwerkingsdata bij gelijktijdige antihypertensiva (diuretica, β-blokkers, ACE-remmers, angiotensine-II-antagonisten, vasodilatatoren/centrale middelen, adrenerge neuronenblokkers, calciumantagonisten, α-blokkers) verschilden niet van placebo. In een specifiek onderzoek met amlodipine gaf toevoeging van Viagra 100 mg extra dalingen van SBD/DBD in rugligging met 8/7 mmHg — vergelijkbaar met monotherapie bij gezonde vrijwilligers.

Viagra versterkt de hypotensieve werking van nitroglycerine (sublinguaal/i.v.); gelijktijdig gebruik met NO-donoren (bv. amylnitriet) of nitraten in welke vorm dan ook is gecontra-indiceerd (SmPC).

Speciale populaties

Bij ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring <30 ml/min) namen na 50 mg AUC en C_max van Viagra toe met ~100% en ~88%; voor de actieve N-desmethyl-metaboliet AUC ↑ ~79%, C_max ↑ ~200%. De bloeddrukdaling was groter dan bij gezonde personen; patiënten met ernstige nierpathologie werden in klinische studies uitgesloten. Bij lichte/matige nierinsufficiëntie (30–80 ml/min) namen gemiddelde AUC/C_max van de metaboliet toe met ~126%/~73% (niet statistisch significant door hoge variabiliteit); PK van Viagra (50 mg) bleef onveranderd. Doseringsadvies is opgenomen in de SmPC.

Bij milde/matige levercirrose (Child-Pugh A/B) verhoogde een enkelvoudige dosis 50 mg de AUC met ~80% met daling van de bloeddruk. Geen gegevens bij ernstige leverfunctiestoornis; gecontra-indiceerd.

Bij gezonde ouderen (65–81 j.) namen AUC van Viagra en van de N-desmethyl-metaboliet met ~90% toe; vrije plasmaconcentratie ~40% hoger dan bij 18–45 j. Aanvangsdosis 25 mg. In fase II/III nam de incidentie van bijwerkingen met de leeftijd niet toe.

Viagra is niet geïndiceerd voor <18 jaar en niet voor vrouwen.

Populatie-PK (vijf fase-III-studies) bevestigde: tragere absorptie met voedsel; lagere klaring bij leverstatus, hogere leeftijd en CYP3A4-remmers (ketoconazol, erytromycine, cimetidine); geen effect van CYP2C9-remmers (tolbutamide, warfarine, fenytoïne), CYP2D6-remmers (SSRI’s, TCA’s), thiazide/verwante diuretica, lis- en kaliumsparende diuretica, ACE-remmers, calciumantagonisten, β-blokkers of CYP-inductoren (rifampicine, barbituraten). Alcohol/roken: geen relevante invloed op PK.

Werkzaamheid

Vier hoofdonderzoeken (dubbelblind, placebo-gecontroleerd, parallel; vaste dosis: 148-102, 148-364; flexibele dosis: 148-103, 148-363) toetsten Viagra bij de beoogde indicatie. Ondersteunend: twee studies met dwarslaesie (148-367; crossover) en diabetes (148-104; parallel), met dosistitraties. In totaal >3000 patiënten (19–87 jaar) ontvingen Viagra. Vergelijking met lokaal geïnjecteerde vasodilatatoren werd niet gedaan wegens beperkingen voor geblindeerde opzet.